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真核生物的基因表格達調控.ppt

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真核生物的基因表達調控 真核生物與原核生物在 調控機制上的主要差異調控的原因:原核生物基因表達調節的目的是為了更有效和更經濟地對環境的變化做出反應,而多細胞真核生物基因表達調節的主要目的是細胞分化,它需要在不同的生長時期和不同的發育階段具有不同的基因表達樣式;調控的層次:原核生物基因表達調控主要集中在轉錄水平,但真核生物基因表達的轉錄后水平調節與其在轉錄水平上的調節各占“半壁江山”,而某些調控層次是真核生物特有的,比如染色質水平、RNA后加工水平和mRNA運輸等;調控的手段:原核生物絕大多數的基因組織成操縱子,但真核生物一般無操縱子結構。在染色質水平上的基因調控 原核生物的DNA絕大多數處于完全暴露和可接近的狀態,而真核生物DNA大部分被遮擋并組織成染色質。因此,原核生物DNA轉錄的“默認狀態”是開放,其調控機制主要是通過阻遏蛋白進行的負調控,而真核生物DNA轉錄的“默認狀態”是關閉,其調控機制主要是通過激活蛋白進行的正調控。染色質的結構是一種動態可變的結構,其結構的變化能直接影響到基因的表達。已有眾多證據表明,一個基因在表達前后,其所在位置的染色質結構會發生重塑或重建。由于染色質的組成單位是核小體,因此,染色質結構的改變是從核小體的變化開始的,而核小體的變化是從組蛋白的共價修飾和去修飾開始的。組蛋白能夠經歷的共價修飾包括乙?;?、甲基化、磷酸化、泛?;虯DP-核糖基化等,其中乙?;瘜θ旧|結構的影響最大。組蛋白的乙?;揎椫辽倬哂腥齻€功能:(1)中和Lys殘基上的正電荷而減弱組蛋白與DNA的親和力;(2)招募其它刺激轉錄的激活蛋白和輔激活蛋白;(3)啟動染色質重塑。以上三個方面均有利于基因轉錄的發生。組蛋白乙?;蛉ヒ阴;c染色質轉錄活性的關系 組蛋白乙?;c染色質重塑的關系 組蛋白的修飾與染色質構象變化的關系 在DNA水平上的基因表達調控DNA擴增DNA重排DNA甲基化基因丟失DNA印記啟動子的選擇使用DNA擴增是通過增加基因的拷貝數來提高基因表達效率的一種手段,使用這種手段來進行調控的基因通常是細胞在較短的時間內或在特定的發育階段大量需要的基因。當其它調控手段已到達極限的時候,DNA擴增就顯得尤為重要。實例:果蠅的絨毛膜基因;兩棲動物的成熟卵細胞的rRNA基因;哺乳動物細胞的DHFR基因。DNA重排B淋巴細胞在成熟過程Ig基因經歷的重排錐體蟲主要的表面抗原基因發生的重排釀酒酵母在交配類型轉換過程中發生的基因重排 抗體基因多樣性產生的分子機制VJ和VDJ的重組連接連接的多樣性,重排過程中的連接是不精確的,這種“故意”的不精確連接可導致氨基酸的變化或缺失,從而影響到抗原結合位點的結構,實際上它是抗體上出現高變區的原因插入的多樣性,TdT作用導致DJ連接或V-DJ連接中隨機插入若干個核苷酸到V基因、D基因或J基因的末端體細胞超突變,主要發生在V基因選擇性剪接和選擇性加尾 抗體輕鏈基因的重排機制胚性細胞內輕鏈基因的結構抗體重鏈基因重排、轉錄、后加工和翻譯D基因和J基因連接的多樣性錐體蟲主要表面抗原基因的重排錐體蟲是由一種叫采采蠅的吸血蠅傳播的血液寄生性原生動物,它是非洲昏睡病的病原體。在應付宿主細胞的免疫系統方面,錐體蟲可謂是魔高一丈,它會不斷而有序地改變其表面抗原,以逃避免疫系統對它的攻擊,因此,一旦人被感染錐體蟲,患者極容易進入慢性感染狀態,最后可能發展到嚴重的神經損傷、昏迷或死亡。 錐體蟲的表面抗原性質與其可變的表面糖蛋白(VSG),由它形成一種保護性的外被。錐體蟲基因組約有1000拷貝的VSG基因,但并不是所有的VSG基因都能表達。只有處于表達偶聯位點的拷貝(ELC)才有可能被轉錄,其它位點上的VSG被稱為基本拷貝(BC),無轉錄活性。 錐體蟲主要表面抗原基因的重排釀酒酵母在交配類型轉換過程中發生的基因重排DNA甲基化與基因表達DNA甲基化是一種復制后加工反應。真核生物和原核生物的甲基化位點和甲基化的功能完全不同。真核生物DNA的甲基化位點主要是CpG 二核苷酸(少數是CpNpG三核苷酸序列)之中的C,甲基供體為SAM,由DNA甲基化酶催化,C甲基化后成為5-甲基胞嘧啶。CpG序列在基因組中的分布并不均一,它們通常成簇存在,形成所謂的CpG島。每一個CpG島長度在1kb~2kb左右,通常位于基因的啟動子附近或內部,并有可能延伸到基因的第一個外顯子。甲基化樣式與基因表達有關:活性基因的CpG島處于去甲基化狀態,非活性基因的CpG島處于甲基化狀態。管家基因的CpG島在所有的細胞都呈去甲基化狀態,而組織特異性基因的CpG島只是在表達它的細胞才處于去甲基化狀態。DNA甲基化導致基因轉錄活性喪失的三種可能機制DNA印記就許多真核生物的某些基因而言,在一個發育的個體之中,兩個等位基因中只有一個才表達,而哪一個被表達是由親代決定的:有的是來自父本的基因才能表達,如IGF-2基因,有的是來自母本的基因才表達。這種由親代決定的等位基因的選擇性表達的機制被稱為印記。印記的手段是甲基化,不表達的等位基因的CpG島上的C被甲基化,表達的等位基因的CpG島上的C沒有被甲基化。在配子形成時期,許多基因就開始以性別特異性的方式進行甲基化反應,性別特異性的甲基化導致胚胎內來自不同親本的等位基因的區別表達。盡管在胚胎發育的早期,其胚性細胞內的甲基化樣式重新設定,需要經歷一波又一波的去甲基化和新甲基化反應,但這并不影響到印記基因的甲基化。在個體發育的整個階段,由于組織特異性甲基化酶的作用,不同類型的細胞其甲基化樣式會發生改變,但被印記的基因始終得到維持,這要歸功于細胞內一種維持甲基化酶的作用。DNA甲基化與印記多個啟動子的選擇性使用某些真核生物的基因不止一個啟動子,例如,抗肌營養不良蛋白有8個啟動子,通過使用不同的啟動子可轉錄出不同長度的mRNA,它們經過翻譯可產生不同性質或功能的蛋白質產物。人谷胱甘肽還原酶的基因具有兩個啟動子,這兩個啟動子分別指導定位于細胞質和線粒體的谷胱甘肽還原酶的合成。指導線粒體谷胱甘肽還原酶的啟動子在指導細胞質谷胱甘肽還原酶啟動子的上游。顯然,上游啟動子轉錄出來的mRNA要比下游啟動子轉錄出來的mRNA要長。分析它們的核苷酸序列以后發現,長mRNA的起始密碼子位置前移,因而會多翻譯一段指導進入線粒體的信號肽序列。在轉錄水平上的基因表達調控真核生物的蛋白質基因的轉錄除了啟動子、RNA聚合酶II和基礎轉錄因子以外,還需要其它順式作用元件和反式作用因子的參與。參與基因表達調控的主要順式作用元件有:增強子、沉默子、絕緣子和各種反應元件;參與基因表達調控的反式作用因子也稱為轉錄因子,它們包括激活蛋白、輔激活蛋白、阻遏蛋白和輔阻遏蛋白。激活蛋白與增強子結合激活基因的表達,而阻遏蛋白與沉默子結合,抑制基因的表達,某些轉錄因子既可以作為激活蛋白也可以作為阻遏蛋白其作用,究竟是起何種作用取決于被調節的基因。輔激活蛋白缺乏DNA結合位點,但它們能夠通過蛋白質與蛋白質的相互作用而行使功能,作用方式包括:招募其它轉錄因子和攜帶修飾酶(如激酶或乙?;D移酶)到轉錄復合物而刺激激活蛋白的活性;輔阻遏蛋白也缺乏DNA結合位點,但同樣通過蛋白質與蛋白質的相互作用而起作用。省略部分。上調熱休克基因的表達。然而,HSF的三聚體化和與DNA結合還不足以誘導轉錄,因為在酵母細胞內,HSF一直以三聚體的形式存在并始終與DNA結合,因此,HSF在與DNA結合以后還應該有第二步激活步驟。已有實驗證明,酵母和果蠅HSF的第二步激活由超氧陰離子負責。 金屬硫蛋白的基因表達調控金屬硫蛋白(MT)是一種富含Cys殘基的小分子蛋白,在細胞內能夠與重金屬離子結合,以清除細胞內過量的重金屬,從而保護細胞免受重金屬毒害。此外,還發現它參與細胞防護活性氧以及調節體內鋅離子的穩定。MT基因平常以較低的水平表達,但遇到過量的重金屬離子或在糖皮質激素的作用下,可大量表達。重金屬離子可誘導MT的表達是因為MT的上游存在MRE,但MRE需要金屬反應性轉錄因子-1(MTF-1)的結合。 酵母細胞與MTF-1相當的是ACE-1,該轉錄因子調節依賴于銅的MT基因的表達。 ACE-1在N-端一半含有與MT 相似的成簇的Cys殘基。銅與成簇的Cys殘基結合改變了ACE-1的構象,ACE-1因此被激活而與MRE結合,從而上調MT基因的表達。至于其它生物內的MTF-1如何被重金屬離子激活的機制尚不十分清楚。 生物發育過程中的組織特異性基因表達組織特異性基因表達與組織特異性轉錄因子和組織特異性順式作用元件(如組織特異性增強子)有關,其主要特征反映在以下幾個方面:(1)組織特異性轉錄因子只在特定類型的細胞內表達,通常呈時空特異性的表達;(2)組織特異性的轉錄因子與組織特異性的順式作用元件(主要是組織特異性的增強子)結合,與普遍表達的基礎轉錄因子一起調節基因的表達;(3)某些轉錄因子專門在細胞分化的早期階段表達,作用于受阻遏的染色質上的啟動子,并招募其它蛋白質,促進染色質的重塑,以形成具有轉錄活性的染色質結構;(4)轉錄激活通常還受到其它信號的調節;(5)在整個個體發育階段,一種轉錄因子的表達往往受到另一種轉錄因子的調節,不同的轉錄因子會構成一種復雜的級聯網絡。肌肉形成的三個階段轉錄因子MyoD、Myf5、MRF4和肌肉生成素對肌肉細胞形成的影響果蠅的發育在受精卵形成以后,任何一種真核生物隨后的生長和發育都將涉及到復雜而又精妙的基因表達調控。在發育的每一個階段,受控的基因表達程序是必要的。這種程序是高度可重復的,對每一個胚胎都是相同的所有的發育都開始于一個單一的受精卵,但必須意識到合子和卵細胞的細胞質并不是均一的。一個卵細胞的內部具有非常確定的mRNA 和蛋白質的分布,這種分布是在一個正在發育的卵母細胞受到它周圍的滋養細胞和卵泡細胞的作用下形成的。于是母系基因通過這些mRNA和蛋白質對后面的發育進程產生極為重要的影響。在果蠅的發育過程中,有三類基因控制或調節整個發育進程。(1)母系基因——這些基因編碼的是貯存在卵細胞內的mRNA和蛋白質,由它們決定正在發育的胚胎的前后軸和背腹軸的形成。(2)分節基因——這些基因為合子活性基因(在受精后被激活),它們決定體節的數目以及每個體節具有正確的極性 (3)同源異形基因——這一類基因通過控制在體節內發育的器官的性質來決定每一體節的性質。一個同源異形基因的突變通常表現在一個身體的器官出現在錯誤的地方。果蠅不同發育階段的基因表達果蠅的前后軸和背腹軸分節基因對體節形成的影響果蠅的同源異形基因的對器官形成的影響以及小鼠同源異形基因的排列 果蠅的同源異形基因的排列選擇性剪接選擇性剪接也稱為可變剪接,它是指一種mRNA前體在剪接反應中某些區段的序列可能被保留,也可能被排除,從而得到幾種不同成熟mRNA產物的過程,它是高等真核生物蛋白質多樣性產生的重要來源。據估計,人類基因組中的基因至少有一半經歷選擇性剪接,平均每個基因有3個~4個剪接變體。選擇性剪接可能是組成型的,也可能是受到調控的。前者是指一種mRNA的不同剪接方式發生在所有的組織細胞內,而后者是指某種剪接方式的發生是有條件的,即具有組織特異性、發育階段的特異性或生理狀態的特異性。受到調控的選擇性剪接可產生組織特異性或發育階段特異性的不同蛋白質的同工異體。選擇性剪接主要有四種方式:(1)外顯子跳過—剪接反應中跳過一個或幾個外顯子,從而導致成熟的mRNA上缺失相應的外顯子;(2)內含子保留—一個或幾個內含子被保留下來而出現在成熟的mRNA之中;(3)可變的3′-剪接位點的使用—3′-剪接位點不止一個,使用不同的剪接位點產生不同的剪接產物;(4)可變的5′-剪接位點的使用—5′-剪接位點不止一個,使用不同的剪接位點產生不同的剪接產物。 選擇性剪接的四種方式SV40病毒大T抗原和小t抗原的產生原肌球蛋白mRNA前體的組織特異性選擇性剪接降鈣素mRNA前體的組織特異性選擇性剪接內耳內毛細胞內鉀離子通道蛋白mRNA前體的選擇性剪接果蠅性別決定過程中的選擇性剪接選擇性加尾很多真核生物基因的3′-端含有2個或2個以上的加尾信號,使用不同的加尾信號將導致產生不同長度或不同性質的mRNA。同一種mRNA前體在加尾反應中,對不同加尾信號的選擇而導致產生不一樣的成熟mRNA的現象被稱為選擇性加尾或選擇性多聚腺苷酸化。選擇性加尾可能會改變編碼區的長度,也可能會保留或去除位于3′-UTR內影響mRNA穩定性的特定信號。前一種情形是導致一個基因編碼不同的多肽產物的另外一種途徑,有時它與選擇性剪接組合使用可進一步擴大蛋白質的多樣性。生物信息學研究表明,高等生物約25%的基因可能發生選擇性加尾。分泌型和膜結合型μ型重鏈在結構上的差別μ型重鏈mRNA的加尾反應和選擇性剪接ash1 mRNA區域化定位與其表達之間的關系RNA干擾(RNAi)RNA干擾是指通過雙鏈RNA使目的mRNA降解,從而特異性地抑制目的蛋白表達的現象。miRNA是指微RNA,其長度通常為21nt~25 nt,由內源基因編碼(如線蟲體內發現的lin-4和let-7,長度分別為22 nt和21 nt),前體含有不完善的發夾結構,能夠識別多個目標,通常與目標mRNA的3′-UTR結合,從而阻止它們的翻譯,但并不導致目標mRNA的水解。siRNA是指短干擾RNA,長度也在21nt~25 nt之間,但多數來自外源的雙鏈RNA,作用方式通常為高度特異性的,與目標mRNA結合后,導致它們的降解。RNAi的作用機制RNAi的生物學意義——目前普遍認為,它在植物和昆蟲體內相當于一種免疫系統,起著保衛基因組的作用,它能夠防止外來的有害基因或病毒基因整合到植物基因組中,此外,它還參與基因表達的調控。miRNA的產生和作用機制siRNA的產生和作用機制細胞內鐵濃度變化與鐵蛋白或轉鐵蛋白受體在翻譯水平上表達調控的關系 對翻譯過程本身的調節1. 對翻譯起始階段的調節 對翻譯起始階段的調節主要是通過對兩種起始因子eIF4E和eIF2的磷酸化修飾而實現的。細胞內某些信號能夠誘發這兩種起始因子的磷酸化或去磷酸化,從而改變翻譯的效率。此外,細胞內的某些抑制因子能夠與特定的起始因子結合,而抑制翻譯的起始。 eIF4E和eIF2的磷酸化對翻譯的影響正好相反,前者的磷酸化是刺激翻譯,后者則是抑制翻譯。 2. 對翻譯終止階段的調節 對翻譯終止階段的調節是通過再次程序化的遺傳解碼而進行的
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