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華法令抗凝治療使用方法.ppt

'華法令抗凝治療使用方法.ppt'
上海同濟大學附屬同濟醫院心內科 于泓 華法林抗凝治療   華法林是最常用的口服抗凝藥物,其療效確切已被越來越多的醫生認識和接受,如何正確使用華法林,合理監測調整劑量,已成為心血管醫生經常面臨的臨床問題。 作用機制 華法林通過抑制維生素K環氧化物還原酶,阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ-羧化作用,使其具有生物活性,促進凝血因子結合于磷脂表面,加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調制素C和S的羧化作用。 藥代動力學華法林是等量消旋酸異構體R和S的混合物。胃腸道吸收快,生物利用度高,健康人口服90分鐘后血漿濃度達高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時,與血漿蛋白(主要是白蛋白)結合,在肝臟中儲積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝,代謝產物具有微弱的抗凝作用;主要通過腎臟排除(很少部分進入膽汁),只有極少量以原形從尿排出,因此腎功能不全的病人不必調整華法令的劑量。影響藥效的因素 遺傳因素編碼細胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態性——與低劑量使用華法林時高出血并發癥有關。影響藥效的因素 藥物的相互影響(一)消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內酶類活性,加快華法林代謝。 雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。 影響藥效的因素 藥物的相互影響(二)保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構體代謝清除(S-華法林異構體比R-華法林異構體抗凝效率高5倍,因此臨床上抑制S-華法林異構體的代謝尤為重要)。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構體代謝清除,適當延長PT。胺碘酮對S-和R-華法林異構體代謝清除都有抑制作用。有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除,或干擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如:二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。影響藥效的因素 藥物的相互影響(三)阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林,能抑制血小板功能增加華法林相關性出血。這些藥物中阿司匹林最重要,因為它廣泛應用于臨床且作用時間長。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。食物中維生素K攝入不足時,磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用,機制可能與腸道正常菌落清除有關。影響藥效的因素 飲食 接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌,葉綠醌在植物中廣泛存在,它能通過華法林非敏感途徑生成KH2,抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物:酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為,菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。 影響藥效的因素   疾病狀態肝功能異常(包括心源性肝損害)凝血因子合成減少,華法林作用加強。發熱、甲亢等高代謝狀態時華法林作用增強。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收 ??鼓龔姸缺O測 1、PT 是抗凝治療最常用的監測指標,它能反映三種維生素K依賴凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ)的減少,但不夠精確。2、INR 標準模型在1982年被采用,計算公式為    INR=(PT/平均正常PT)ISI ?。↖SI為國際敏感指數,代表凝血活酶反應性) INR監測存在的一些問題 INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值越高,INR測定的變異系數越大。不同儀器系統對ISI值有影響,因此應在每個儀器系統重新測定和矯正凝血活酶的ISI(Local ISI),以進一步減少誤差。INR系統在華法林治療的初期缺乏可靠性( INR是規律的抗凝治療6周后根據ISI計算所得出)。 劑量與監測 (一)華法林劑量分為起始量和維持量。一般起始劑量為每天3mg,INR達標后給予維持量。對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人,起始劑量相應減少。根據華法林使用的不同劑量,一般治療后2-7天出現抗凝療效。如需快速抗凝,可同時給予肝素≥4天,INR達到目標范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負荷劑量的華法林。 劑量與監測 (二)華法林治療開始階段應每天監測INR,直到INR連續兩天在目標范圍內 ,然后每周監測2-3次共1-2周,穩定后監測次數逐漸減少至4周一次。調整劑量時需重新監測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響,華法林劑量-反應有時會出現很大波動。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標范圍內。INR高于目標上限時出血危險性急劇增加,INR低于2.0時栓塞危險性增加。 監測與管理建立規范化、專業化的血栓防治門診。教育患者:抗凝治療的風險;注意避免外傷;規律飲食;盡量不要同時應用其他抗血栓藥物;定期檢測INR;掌握藥物劑量;按時服藥(忘記服藥后在當天補上或在第二天繼續正常用藥);高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。INR異常升高處理(一)INR和出血危險性密切相關。當INR>4時出血危險性增加,>5時危險性急劇增加。以下三種方法可降低INR:  ?、磐S萌A法林治療  ?、剖褂镁S生素K1  ?、禽斪⑿迈r血漿和凝血酶原濃縮物 目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機實驗,主要根據臨床選擇治療方法。INR異常升高處理(二)停用華法林,INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1, INR將在24小時內降到正常。高劑量的維生素K1(如:10mg)可過度降低INR,并在一周內引起華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快,但可引起過敏反應,沒有證據顯示減少劑量可避免這一少見而嚴重的并發癥。維生素K1皮下注射效果不可預測,有時起效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優點??诜蛣┝康木S生素K1能有效降低華法林引起的INR異常升高, INR在4-10之間時,口服1.0-2.5mg維生素K1已足夠,當INR>10時需口服5mg維生素K1 。 2001年美國心胸內科醫生協會(ACCP) 對降低INR異常升高的建議(一) INR9但臨床上無明顯出血,可口服維生素K1(3-5mg),INR將在24-48小時內降低,必要時可重復使用;有嚴重出血或華法林過量(INR>20)時,可根據情況應用維生素K1(10 mg),新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復給予維生素K1;出現威脅生命的出血或嚴重的華法林過量,可用凝血酶原濃縮物替代治療,同時緩慢靜注維生素K1(10 mg),必要時重復使用。出血風險危險程度和抗凝強度有關。其它影響因素包括:潛在的臨床疾??;同時口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴重出血和高齡(>65歲)、中風史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關。75歲以上者INR需偏低。INR<3.0時發生的出血經常和創傷及胃腸道損傷有關。需要應用華法林而發生出血的病人,長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標范圍內發生出血,可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。 非出血并發癥 非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發生于治療的3-8天,由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內廣泛血栓形成引起,發病機制不清。據報道與蛋白質C、蛋白質S缺乏有關。從低劑量應用華法林,同時給予治療劑量的肝素,并在數周內逐漸增加華發林劑量。這一方法可以避免蛋白質C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低,避免出現皮膚壞死。 特殊問題-手術病人的抗凝治療 多數病人術前4-5天停用華法林,使手術時INR降到正常(<1.2),術前2-3天無抗凝劑保護(華法林空白期)??诜S生素K1(2.5mg),華法林空白期可減少到2天。術前、術后華法林空白期內可給予肝素或分子量肝素治療。特殊問題-妊娠的抗凝治療 華法林能通過胎盤,妊娠前三個月服用可引起特征性的胚胎病,少數人三個月后服用也可引起胎兒中樞神經系統病變及致命的出血。因此除非特殊情況,整個妊娠期間尤其是前三個月,應盡可能避免使用華法林。肝素不能通過胎盤,妊娠婦女可選用肝素抗凝,但肝素不足以預防妊娠婦女的血栓栓塞,栓塞并發癥比華法林引起的胚胎病后果更嚴重。特殊問題-妊娠的抗凝治療換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考: ?、湃虘酶嗡鼗虻头肿恿扛嗡刂委煛 、迫虘萌A法林,僅在妊娠38周臨近分娩時改用肝素或低分子量肝素; ?、乔叭齻€月應用肝素或低分子量肝素,第4個月到妊娠 38周用華法林,妊38周后改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小時停藥,產后聯合應用肝素和華法林4-5天。 ACCP推薦的口服抗凝藥物 適應癥及相應的INR范圍INR 2.0~3.0,目標值2.5 預防靜脈血栓形成;治療靜脈血栓形成;治療肺栓塞;預防體循環栓塞 ;生物瓣換瓣;急性心肌梗死(預防體循環栓塞);瓣膜病房顫 INR 2.5~3.5,目標值3.0 機械瓣換瓣(高危); 急性心肌梗死(預防心肌梗死復發);某些血栓病人和抗磷脂抗體綜合癥INR 2.0~3.0,目標值2.5 主動脈雙葉機械性瓣膜THE END
關 鍵 詞:
治療 法令 使用方法 抗凝
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