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免疫缺陷病-兒科學課件.ppt

'免疫缺陷病-兒科學課件.ppt'
小兒免疫系統發育單核/巨噬細胞中性粒細胞T淋巴細胞及細胞因子B淋巴細胞及Ig補體和其他免疫分子新生兒出生時T淋巴細胞T細胞總數少CD4+T細胞相對較多,CD4/CD8比例高達3~4Th2細胞功能相對亢進,易患過敏性疾病CD45RA+T細胞比例較大,CD45RO+T細胞比例較少細胞因子產生不足:IFN-γ和IL-4等可達正常成人水平但自身合成的數量很低,主要是來自母體母體IgG出生后逐漸被分解代謝6個月時母體來源IgG全部消失,因此3~6月齡嬰兒血清IgG水平降到最低點1歲時IgG達到成人的60%,6歲時才能達到成人100%的水平 新生兒出生后IgG的變化 IgG分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞類 自身合成IgG各亞類的發育過程不全相同,達成人水平的年齡為:IgG1為5歲;IgG3在10歲左右;IgG2和IgG4約為14歲母體的IgM不能通過胎盤,出生時胎兒自身合成的血清IgM含量小于200-300mg/L正常新生兒出生4-7天以后IgM迅速上升,可能與腸道細菌抗原刺激導致的IgM免疫應答有關如果增高,提示新生兒在宮內受到了“非己”抗原的刺激,可能存在著宮內感染 新生兒出生后IgM的變化新生兒出生后IgA的變化不能通過胎盤,1歲時20%,12歲時達成人水平臍帶血IgA很少超過50mg/L,若增高同樣提示宮內感染的可能生后2-3周的嬰兒可在眼淚和唾液中檢測到IgAIgA的生物學作用主要是局部粘膜的免疫保護健康兒童血清免疫球蛋白含量(g/L)小兒內科學,1995:413免疫缺陷病=抵抗力低下 ?免疫缺陷病定義 (immunodeficiency,ID)是指免疫活性細胞(如淋巴細胞、吞噬細胞)及免疫活性分子(免疫球蛋白、白細胞介素、補體和細胞膜表面分子)發生缺陷引起的某種免疫反應缺失或降低,導致機體防御能力普遍或部分下降的一組臨床綜合癥。免疫缺陷病分類原發性:相關基因突變或缺失繼發性:生后環境因素影響 以抗體缺陷為主的體液免疫缺陷(50%)聯合免疫缺陷(20%)吞噬細胞數量和功能缺陷(18%)以T淋巴細胞缺陷為主的細胞免疫缺陷(10%)補體缺陷(2%)免疫缺陷伴其它重要特征免疫缺陷伴隨或繼發于其它先天性或遺傳性疾病原發性免疫缺陷病分類(七大類)發病率以活產嬰計算:1/10000 (1981年日本和1983年澳洲的報道)香港報道:1/8000目前我國大陸尚無統計學報道按1/10000的發病率,我國每年新出生的2500萬新生兒中應有2500個,累計病例至少3~8萬我院30年來(1980年)共發現150多例原發性免疫缺陷病=反復感染 ?臨床表現(三大癥狀)反復感染自身免疫性疾病腫瘤 嚴重感染 不易治療好的感染 反復感染 條件性致病菌感染感染自身免疫性疾病與自身免疫相關的免疫缺陷病X性聯無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺乏癥普通變異型免疫缺陷病胸腺發育不全高IgM血癥慢性肉芽腫病補體缺陷濕疹-血小板減少伴免疫缺陷易伴發的自身免疫性疾病關節炎SLE,關節炎血細胞減少癥ITP中性粒細胞減少克隆氏病SLE溶血性貧血免疫缺陷病患兒發生自身免疫疾病的機會比正常人群高(0.01%~14%)腫瘤免疫缺陷病患兒發生腫瘤的機會比正常人群高100-300 倍 一年中有8次以上中耳炎 一年中有2次以上嚴重鼻竇炎 一年中有2次以上肺炎 在非常見部位發生深部感染2次以上 反復發生深部皮膚或臟器感染 需要應用靜注抗生素才能清除感染 非常見或條件性致病菌感染 家庭有PID病史者原發性免疫缺陷病預警癥狀病史 生長發育緩慢或仃滯 1歲以后缺乏淋巴結或扁桃體 皮膚病變:毛細血管擴張,出血點,皮膚霉菌 紅斑性狼瘡樣皮疹等 共濟失調(A-T) 一歲以后出現的頑固性鵝口瘡 慢性口腔潰瘍體征 具有以上兩個或兩個以上的征象,就需要提高警惕。 實驗室檢查初篩試驗進一步檢查特殊或研究性實驗初篩試驗血清免疫球蛋白 IgG,IgM,IgA (B細胞功能)外周血淋巴細胞計數及形態胸腺:X 線檢查白細胞計數或四唑氮蘭試驗( NBT試驗)補體CD3、CD4、CD8 (T細胞亞群)CD19( B細胞數量)CD56/16( NK 細胞 )IgG亞類(1~4)進一步檢查特殊/研究性實驗 細胞因子: IL-2,IL2R,IFN,IFNR 基因檢測:BTK ,CD40L,WASP思考題免疫缺陷病的診斷有哪些方法?X連鎖無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷胸腺發育不全聯合免疫缺陷病幾種常見的原發性免疫缺陷病 X連鎖無丙種球蛋白血癥 (X-linked agammaglobulinaemia,XLA )又稱Bruton?。?952年發現)1993年發現本病與編碼前B細胞胞漿內酪氨酸激酶(pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase,btk)基因突變有關 突變可致B細胞發育的信號傳導受到障礙,使B細胞分化受阻,導致成熟B淋巴細胞大量減少突變的形式多樣,目前文獻報道有180種以上 男性4 ~ 6月齡以后起病反復化膿性細菌性感染多為呼吸道感染,也有全身感染臨床特點幾乎沒有生成抗體的能力,各類免疫球蛋白濃度低下 IgG < 2g/L ( <200mg/dl ) IgA <0.02g/L ( <2mg/dl ) IgM <0.1g/L ( <10mg/dl )循環B細胞顯著?,通常占總淋巴細胞0.5%以下T淋巴細胞細胞的數量和功能均無損btk基因缺損,基因定位于X染色體長臂Xq21.3-22位置免疫學特征T細胞亞群變化B細胞和NK細胞變化62145-6215562155-62145Exon10RExon10FBtk基因突變cDNA mutation:989_999delTGACTCGGAGTinsGGTGGTATTCCAAACodon change:MTRS286_289RWYSKMother status:carrier與嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥鑒別特征年齡IgMIgGIgA分子缺陷B細胞IgG替代?XLA先天(>6mo)低缺如/低缺如/低B細胞酪氨酸激酶缺如/低是嬰兒暫時性低丙球血癥1~2歲正常低正常未明存在不是一組病因不明的、主要影響抗體合成的PID是一種遲發性免疫缺陷病CVID免疫學特征常見變異型免疫缺陷病 (Common Variable Immunodeficiency,CVID) 抗體形成缺損 IgG <2.5g/L ( <250mg/dl ) IgA 大多數病人也降低 IgM 大多數。省略部分。ere combined immunodeficiency,SCID)T- B+NK-Ig-X性連鎖遺傳的SCID約占總病例的50%~60%,最常見的遺傳學改變為細胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受體?鏈(?c)發生突變常染色體隱性遺傳的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可編碼一種酪氨酸蛋白激酶,以參與?c所啟始的信號傳遞 常染色體隱性遺傳有重組酶活化基因(RAG-1和RAG-2)的突變,從而導致T、B細胞表面的抗原受體形成障礙約50%還可以表現為腺苷脫氨酶(ADA)的缺陷少數,網狀發育不良為淋巴干細胞和髓前體細胞發育成熟障礙T-B-NK+Ig-Figure: a photo of a patient with SCID candida albicans in the mouth男孩,8個月反復肺炎、鵝口瘡一個舅舅出生后6mo不明原因死亡T-B+NK-Ig ↓Figure: a photo of a patient with SCID GVHD and BCG accination男孩,4個半月發熱,肺炎,肝脾腫大,卡介苗接種后3個月仍留有潰瘍,輸血后出現皮疹和腹瀉T細胞亞群變化B細胞和NK細胞變化Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencing? ? IVS6-17Deletion in patientNormal control: Intron 6? IVS7-11? Deletion in patientNormal control: Intron 7? 487bp deletionPatient 1: deletion between Intron 6 and intron 7Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site (IVS6-71 to IVS7-11del487) Predicted frameshift start at arginine 285 with stop codon (TAA)created at position 342, predicted premature termination (R285fsX342) Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) – Patient 1 PCR-agarose gel electrophoresis Causative gene: IL2RG in X-chromosomePCR amplified for each exon for sequencingNo PCR product for amplification of exon 6, 7 and 8Suspected large deletion, try other primer pairs combinationDeletion mutation including exon 7 and 2 primer site found (IVS6-71 to IVS7-11del487) Mother diagnosed as heterozygous carrier by PCR directlyPrimer PairExon 6F/8RPrimer Pair Exon 5F/8R-ve controlPatientMotherNormal-ve controlPatientMotherNormal伴高IgM的免疫球蛋白缺乏癥(Hyper IgM syndrome,HIGM)T+CD40L-B+IgM↑IgG↓分四型,最常見為X性連鎖遺傳,即Ⅰ型占70%,T細胞表面CD40L基因突變所致體外淋巴細胞培養T細胞表達CD40L減少是診斷的要點之一B細胞T細胞獨特型轉換CD40CD40LTCRMHC-Ag細胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-γ感染細胞外病原菌細胞內病原菌T-B細胞相互作用patientcontrolCD40LFig. CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with HIGMCD40 ligand gene mutations identified in this studyExon5 cDNA mutation: ? 672-675delCTCACodon change: ? L205fsX240Mother status: ? not carrier11319495-1131949411319492-11319495伴有其他特征免疫缺陷病Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photothrombocytopenic purpura eczema 共濟失調毛細血管擴張癥患兒圖片眼部球結膜毛細血管擴張患兒的外觀形態治療一般治療加強宣傳與護理,預防感染感染時應用合適的抗生素治療對癥治療: WAS給于血小板,胸腺發育不全給于鈣劑和Vit DT細胞缺陷患兒禁種活疫苗T細胞缺陷患兒不宜輸新鮮血制品,防止發生GVHR,必需時,應先用射線(2000~3000rad)處理血制品應嚴格篩查CMV,以防血源性CMV感染B 細胞缺陷: IVIGT 細胞缺陷:胸腺素,造血干細胞移植吞噬細胞功能缺陷:造血干細胞移植補體缺陷: 血漿基因治療:ADA,SCID (11例)免疫缺陷對癥治療替代治療 IVIG替代治療80%患兒伴有不同程度IgG或其他抗體缺乏400mg/kg/m原則上血清IgG水平應提高到5g/L以上副作用為過敏性反應、血源性疾病 酶替代治療 ADA-PEG:15~30u/ug 每周1~2次,皮下注射 洗滌后的紅細胞治療PNP、ADA 細胞因子 IL-2治療SCID 免疫重建 骨髓移植同種異體同型合子骨髓移植(HLA型完全一致)同種異體半合子骨髓移植(HLA半匹配)無關供體骨髓移植 胸腺組織移植 <16周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下 應用于細胞免疫缺陷,主要是胸腺發育不全造血干細胞移植(純化的造血干細胞CD34+) 臍血干細胞移植 外周血干細胞移植基因治療突變基因 克隆 ? 確定突變位置基因轉化 目的基因片段 患者干細胞基因組轉基因細胞有絲分裂 轉化的基因片段復制插入ADA XL-SCID (11例) ZAP70JAK3 LAD WASPNPMHC IICGDXLA 基因治療效果好好好好好好差差差難定Thank you!
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